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CAR-T联合溶瘤病毒, 最前沿的抗癌技术, 可能碰撞出无限的抗癌可能!

发布日期:2022-05-13 10:36    点击次数:95

  近些年来,癌症的免疫治疗大幅发展,CTLA-4联合PD-1、CAR-T联合PD-1、PD-1联合Lag-3等不同的免疫治疗方法组合也屡见不鲜。近日,梅奥诊所的Richard G. Vile等人就开创了一种新的免疫治疗组合[1]。他们将CAR-T和溶瘤病毒两种免疫治疗方法联合起来。溶瘤病毒可以通过CAR-T上的TCR激活CAR-T,而CAR-T也能把溶瘤病毒带到肿瘤之中,让溶瘤病毒更好的感染癌细胞。在动物试验中,CAR-T与溶瘤病毒的组合延长了黑色素瘤和颅内神经胶质瘤小鼠的寿命。或许,溶瘤病毒和CAR-T能成为一对黄金搭档。CAR-T是一种治疗癌症的细胞疗法,在T细胞上加载了人工构建的嵌合抗原受体(CAR),已摆脱TCR识别抗原时对MHC分子的依赖。CAR其实就是模仿TCR设计的,但在对抗原的敏感性、下有信号等方面与原版的TCR还是有很大差异[2]。这就使得,CAR-T治疗依然存在种种缺陷。尤其是面对实体瘤时,癌细胞表面特异性抗原表达量较低,难以充分刺激CAR保持CAR-T细胞的增殖能力和持久性,肿瘤中的免疫抑制微环境也会诱导CAR-T细胞功能减退[3]。不过,CAR-T细胞虽然被人为加载了CAR分子,但原版的TCR并没有被去除,依然可以通过刺激TCR来获得激活。此前的研究就发现,由EBV特异性T细胞生产的CAR-T,可以在患者体内产生更高的循环CAR-T细胞数量[4]。如果把EBV换成一个专门感染癌细胞的溶瘤病毒,是不是能有一个更好的效果呢?而且,研究人员之前还发现,CAR-T可以搭载溶瘤病毒,将病毒送到癌细胞处,帮助其感染癌细胞。如果溶瘤病毒再反过来激活CAR-T,那岂不是一个绝佳的组合?研究人员首先在黑色素瘤小鼠中尝试了靶向EGFR的CAR-T细胞与溶瘤病毒VSV-mIFNβ的组合。试验显示,溶瘤病毒的加入大幅提高了CAR-T在小鼠体内的增殖能力,脾脏、肿瘤和血液中的CAR-T细胞数量都大幅提高。在溶瘤病毒作用下,小鼠体内10%~20%的CD8+CAR-T都是同时靶向EGFR和溶瘤病毒的双特异性CAR-T(DS CAR-T)。而且相比于一般的CAR-T,这些DS CAR-T对癌细胞的杀伤能力更强。特别是靶抗原表达水平较低,一般CAR-T无法识别杀死的癌细胞,DS CAR-T依然能够有效杀死。溶瘤病毒大幅提高脾脏、肿瘤和血液中的CAR-T数量研究人员还发现,如果按照先前研究中的方法,将溶瘤病毒搭载到CAR-T上,相比单独注射溶瘤病毒,可以进一步提高淋巴结中的CAR-T数量和对癌细胞的杀伤能力。在小鼠试验中,使用搭载VSV-mIFNβ的CAR-T细胞,并在7天后再次静脉注射VSV-mIFNβ溶瘤病毒,显著提高了黑色素瘤小鼠的生存期,7只小鼠有6只存活超60天。改用另一种溶瘤病毒——呼肠孤病毒,在黑色素瘤和脑干胶质瘤小鼠中也都获得了类似的效果。使用搭载溶瘤病毒的CAR-T,并在7天后再次注射溶瘤病毒,大幅提高了黑色素瘤小鼠的生存期论文作者Vile博士表示:“我们希望能够在一两年内将这一策略用于临床试验。通过在梅奥诊所进行此类试验,我们将有可能看到我们是否可以将CAR-T细胞疗法的功效进一步提高,用于不同类型的实体瘤的治疗。”参考文献:[1]. Evgin L, KottkeT, Tonne J, et al. Oncolytic virus–mediated expansion of dual-specific CAR Tcells improves efficacy against solid tumors in mice[J]. Science TranslationalMedicine, 2022, 14(640): eabn2231.[2]. Salter A I,Rajan A, Kennedy J J, et al. Comparative analysis of TCR and CAR signalinginforms CAR designs with superior antigen sensitivity and in vivo function[J].Science Signaling, 2021, 14(697): eabe2606.[3]. Wagner J,Wickman E, DeRenzo C, et al. CAR T cell therapy for solid tumors: bright futureor dark reality?[J]. Molecular therapy, 2020, 28(11): 2320-2339.[4]. Pule M A,Savoldo B, Myers G D, et al. Virus-specific T cells engineered to coexpresstumor-specific receptors: persistence and antitumor activity in individualswith neuroblastoma[J]. Nature medicine, 2008, 14(11): 1264-1270.

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